ENFERMEDADES DEL TEJIDO CONECTIVO

ENFERMEDADES DEL TEJIDO CONECTIVO

Las enfermedades del tejido conectivo conocidas como "enfermedades del colágeno" pueden presentar agudización de los síntomas acompañada de manifestaciones sistémicas severas que simulan estados sépticos y otras entidades clínicas. Estas alteraciones inducen con frecuencia a los pacientes a solicitar tratamiento en el servicio de urgencias a causa del dolor, la fiebre, la dificultad respiratoria, la hipertensión arterial y la oliguria.

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES)

El LES Activo se presenta con síntomas generales como fiebre, anorexia, astenia, pérdida de peso, caída fácil del cabello, y síntomas específicos como artralgias o artritis, fotosensibilidad, serositis, glomerulonefritis, anemia hemolítica, neumonitis y vasculitis cutánea y del sistema nervioso central. En los exámenes de laboratorio se encuentra hematuria, proteinuria, anemia, aumento de la eritrosedimentación, leucopenia, trombocitopenia e hipocomplementemia; los anticuerpos antinucleares son positivo patrón homogéneo, periférico o granular y dependiendo del subtipo de LES varía la positividad de los autoanticuerpos específicos.

La presencia de fiebre en el paciente lúpico generalmente es secundaria a la misma patología; pero el riesgo de que sea secundaria a un proceso infeccioso está latente, y por lo tanto éste debe siempre descartarse. La proteína C reactiva se encuentra en niveles mayores de 60 mg/l cuando hay infección, con sensibilidad de 39% y especificidad de 93%. En el paciente febril es obvia la importancia de tomar hemocultivos, urocultivos, cultivo faríngeo y de cualquier tejido sospechoso de estar infectado.

En pacientes con severo compromiso, se inicia tratamiento con glucocorticoides a dosis altas, generalmente prednisolona en dosis de 1 a 2 mg por kg de peso, repartida en cuatro tomas, o su equivalente en prednisona, metilprednisolona o deflazacort. Este último agente tiene la ventaja de interferir en menor grado con el eje hipotálamo-hipófisis- suprarrenal y con el metabolismo del calcio; su potencia es 80% la de la prednisolona, con equivalencia de 5 mg de prednisolona por cada 6 a 9 mg de deflazacort.

La terapia con metilprednisolona en dosis de 1 g diario durante tres días, se utiliza en formas severas de LES o en pacientes con intolerancia a los glucocorticoides por vía oral, especialmente en neumonitis aguda, hemorragia pulmonar, vasculitis del sistema nervioso central, glomerulonefritis, trombocitopenia y anemia hemolítica. Deben continuarse los glucocorticoides a dosis altas por vía oral, cuando el estado del paciente es crítico, a partir del cuarto día. La aplicación de la metilprednisolona siempre debe ser intrahospitalaria, dado que se ha informado la ocurrencia de arritmias, muerte súbita, hipertensión, hipocalcemia e hiperglicemia. Por lo tanto, en pacientes mayores de 60 años es recomendable hacer monitoría cardiaca; la infusión debe hacerse al menos durante 30 minutos. La plasmaféresis, se ha utilizado asociada a glucocorticoides y citotóxicos en pacientes con hemorragia intrapulmonar, glomerulonefritis proliferativa focal o difusa y vasculitis que comprometa el sistema nervioso central.

La terapia con ciclofosfamida con dosis de 500 a 1000 mg/m² de superficie corporal, se utiliza en pacientes con depuración de creatina mayor de 30 ml/min, o de 200 a 500 mg/m² cuando la depuración es menor de 30 ml/min. En caso de glomerulonefritis proliferativa difusa con alto índice de actividad y bajo de cronicidad y en casos severos de LES se aplica por vía oral o por vía endovenosa. En pacientes en estado crítico puede continuarse la aplicación endovenosa mensual durante seis meses o hasta que el paciente se estabilice. Debe indicarse hidratación por lo menos con tres litros de líquidos en el día de la aplicación y hacer control de cuadro hemático, plaquetas y uroanálisis a los 15 días. La aplicación concomitante con 2 mercaptoetano disminuye el riesgo de cistitis hemorrágica.

La gamaglobulina intravenosa está indicada en pacientes con LES activo y sepsis y en aquellos con compromiso multisistémico refractario a glucocorticoides y a ciclofosfamida. La dosis inicial es 400 mg/kg de peso/día durante cinco días, o 1 mg/kg día durante dos días.

El danazol se ha utilizado en trombocitopenia refractaria y anemia hemolítica autoinmune; la dosis inicial puede ser 800 mg la cual se disminuye paulatinamente, pero es difícil retirarla por completo.

MANIFESTACIONES PULMONARES

NEUMONITIS LUPICA AGUDA (NLA): se presenta en 1-9% de los pacientes con LES. Hay fiebre, disnea, tos productiva, expectoración hemoptoica, taquipnea y dolor pleurítico; al examen hay cianosis y estertores diseminados; en las radiografías de tórax se ven infiltrados alveolares diseminados con predilección por las bases y en ocasiones derrames pleurales. El recuento de glóbulos blancos suele ser normal, los anti-cuerpos anti-DNAn están presentes y en la mayoría de los pacientes hay compromiso de otros órganos. Debe descartarse infección por virus , bacterias u hongos.

El tratamiento se hace con glucocorticoides en dosis altas por vía oral o intravenosa; es útil la ciclofosfamida en casos refractarios en dosis de 2 mg/kg. Algunos pacientes pueden quedar con deterioro de la función pulmonar de tipo restrictivo.

HEMORRAGIA PULMONAR (HP): ocurre en 1 a 6% de los pacientes; el cuadro clínico es similar al de la NLA, pero su curso es rápidamente progresivo; puede presentarse hemoptisis y caída brusca del hematocrito y de la hemoglobina; los cambios radiológicos son similares a los descritos en la NLA, así como el compromiso de otros órganos, la hipocomplementemia y el anti-cuerpo anti-DNAn positivo. No siempre se presenta hemoptisis, aun en casos de hemorragia masiva; por ello es importante la monitoría del cuadro hemático. El pronóstico es malo a pesar del tratamiento combinado de metilprednisolona, ciclofosfamida y plasmaféresis. Se puden presentar complicaciones infecciosas o por toxicidad del oxígeno.

El diagnóstico diferencial se debe hacer con falla cardiaca y edema pulmonar, infección pulmonar, hipertensión pulmonar y edema pulmonar no cardiogénico. El compromiso de otros órganos orienta el diagnóstico, pero en casos de duda la presión en cuña puede definir si se está ante un edema pulmonar cardiogénico o no. Se debe descartar la presencia de uremia, pancreatitis o iatrogenia por medicamentos. Si no hay claridad ante la presencia de infección se inician antibióticos de amplio espectro y se realiza lavado y cepillado bronquial, biopsia transbronquial o a cielo abierto.

MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES

PANCREATITIS AGUDA: tiene una prevalencia de 8%; se presenta con dolor en el hemiabdomen superior, náuseas, vómito, deshidratación e incluso shock; la amilasemia se eleva y dependiendo de la severidad, la glándula se ve aumentada de tamaño en la tomografía abdominal.

Los glucocorticoides, la azatioprina y los diuréticos tiazídicos, pueden inducir la pancreatitis. Factores de tipo isquémico inducidos por hipovolemia, trombosis o vaculitis, con o sin anticuerpos antifosfolípidos, pueden ocasionar pancreatitis en el paciente con LES.

El tratamiento depende del factor etiológico implicado. Si la causa son los medicamentos hay que retirarlos, el manejo se basa en el uso de glucocorticoides a dosis altas por vía endovenosa y en casos refractarios bolos de ciclofosfamida, además de las medidas de soporte.

VASCULITIS MESENTERICA E INTESTINAL: la vasculitis mesentérica, con o sin infarto intestinal, es una de las mayores complicaciones en el paciente con LES. Los síntomas son dolor abdominal bajo, fiebre, náuseas, vómito, diarrea y enterorragia, y signos claros de irritación peritoneal, los cuales con frecuencia son atribuidos a la entidad de base y al tratamiento inmunosupresor.

Los exámenes de laboratorio corroboran el estado activo; las radiografías pueden mostrar obstrucción intestinal; el enema con bario o con gastrografina puede demostrar edema de la mucosa; la tomografía computadorizada colecciones intraabdominales, linfadenopatías; serositis, engrasamiento de la pared, edema y distensión de asas. Estudios con radionúclidos o con leucocitos marcados con indium 111 pueden mostrar áreas de infección o inflamación.

El tratamiento se hace preferiblemente con metil-prednisolona por vía endovenosa y, en casos severos o refractarios con ciclofosfamida IV. Si se obtiene una rápida respuesta terapéutica la laparotomía exploratoria se difiere o se suspende.

MANIFESTACIONES HEMATOLOGICAS

ANEMIA HEMOLITICA: en el 6% de los pacientes con LES la anemia hemolítica puede ser la manifestación inicial; la prevalencia oscila entre 7 y 15%. Se puede clasificar en dos tipos dependiendo del tipo de anticuerpo que ocasione el daño. En el LES predomina la IgG (aglutinina caliente) y a veces se asocia a la IgM (aglutinina fría); los eritrocitos son secuestrados en el bazo. Los síntomas son debilidad, fiebre, palidez mucocutánea, ictericia y coluria, generalmente graduales pero en ocasiones se presentan en forma abrupta (crisis hemolítica).

El frotis de sangre periférico muestra fragmentos de eritrocitos, esferocitos, macrocitos, anisocitosis, glóbulos rojos nucleados y cuerpos de Howell-Jolly; los reticulocitos se elevan, disminuyen los niveles de haptoglobina y hay hiperbilirrubinemia a expensas de la indirecta; la médula ósea esta hiperplástica a expensas de la línea mioloide.

El tratamiento se hace con prednisolona o su equivalente a dosis altas durante cuatro o seis semanas. En casos refractarios los pulsos de metilprednisolona, gamaglobulina intravenosa, plasmaféresis, citotóxicos y danazol son utilizados con éxito. La esplenectomía se reserva para casos fulminantes o refractarios a las medidas enunciadas. Todos los pacientes esplenecto-mizados deben ser vacunados contra el neumococo y protegidos del riesgo de sepsis fulminante.

PURPURA TROMBOCITOPENICA: por definición se dice que hay trombocitopenia cuando el recuento de plaquetas es inferior a 150.000 mm³. El grado puede ser variable y puede asociarse con la demostración de anticuerpos antifosfolípidos. La púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) la primera manifestación en 15% de los casos de LES, en asociación a anti-Ro.

El cuadro clínico es similar al de la PTI; si el recuento es menor de 50.000 mm³ , puede ocurrir sangrado espontáneo, con petequias, equimosis y púrpura, las cuales son más frecuentes en los miembros inferiores pero también pueden ocurrir gingivorragias, epistaxis o incremento del sangrado menstrual.

El tratamiento se hace con prednisolona a dosis altas; en casos de trombocitopenia severa están indicados bolos de metilprednisolona; el danazol es también útil así como la ciclofosfamida IV, aun en casos refractarios a la esplenectomía. La gamaglobulina endovenosa, la ciclosporina A, la dapsona, la azatioprina y la vincristina han sido utilizados con éxito. La aspirina es útil cuando se asocia con anticuerpos antifosfolípidos, especialmente durante el embarazo. La esplenectomía es controvertida.

MANIFESTACIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC)

VASCULITIS DEL SNC: ocurre entre el 8 y 16%; de los pacientes se atribuye a complejos inmunes circulantes, linfocitos T y autoanticuerpos dirigidos contra las neuronas, linfocitos, fosfolípidos aniónicos y la proteína P ribosomal. El cuadro clínico es dramático: hay fiebre, cefalea, somnolencia, estupor seguido de psicosis, convulsiones y coma. El líquido cefalorraquídeo muestra pleocitosis, incremento de las proteínas, especialmente de la IgG y, en el 80% de los casos, se detectan anticuerpos antineuronales; los cultivos son negativos. En el comienzo la resonancia nuclear magnética (RNM) puede ser normal y la tomografía con emisión de positrones revela hipoperfusión. Pueden asociarse hipocomplementemia e incremento de autoanticuerpos específicos.

VASCULOPATIA POR ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS: El cuadro clínico está determinado por la presencia de episodios de isquemia cerebral transitoria, o déficit focal (paresia); los anticuerpos antifosfolípidos están presentes en el 40% de los pacientes con complicaciones neurológicas. Los eventos embólicos en pacientes con endocarditis, trombosis venosa cerebral, y el síndrome de la arteria espinal anterior también forman parte del cuadro clínico. El estudio del líquido cefalorraquídeo es normal, pero la Resonancia Nuclear Magnética (RNM) evidencia infartos focales.

El tratamiento de la vasculitis cerebral se hace con glucocorticoides en dosis altas y en casos severos debe asociarse ciclofosfamida IV, siempre con antiagregantes plaquetarios, si no hay hemorragia asociada. Puede haber resistencia a los glucocorticoides en el 25% de los casos, estando indicada la ciclofosfamida con o sin plasmaféresis.

Si existe asociación con anticuerpos antifosfolípidos el manejo se hace con anticoagulantes, siendo defícil definir la duración de esta terapia.

ARTRITIS REUMATOIDEA (AR)

SINDROME VASCULITICO REUMATOIDEO: se presenta en hombres fumadores con AR de larga evolución, corticodependiente, con altos niveles de factor reumatoideo, presencia de nódulos y erosiones óseas. Afecta la piel y los nervios periféricos; aparecen úlceras de tipo isquémico que tienen predilección por los miembros inferiores, púrpura, petequias y gangrena digital; también se describe mononeuritis en 20% de los pacientes con vasculitis, la cual es sensitiva, leve y simétrica. Es menos frecuente la presencia del serositis, esplenomegalia, compromiso gastrointestinal del sistema nervioso central y renal.

Es común encontrar anemia, elevación de la eritrosedimentación, trombocitosis, hipoalbumi-nemia, elevación de la proteína C reactiva y de lo títulos del factor reumatoideo. En menor proporción, consumo del complemento C3 y C4, crioglubulinas y anticuerpos antinucleares.

En ausencia de hipertensión arterial, ateroesclerosis, insuficiencia venosa o infección, es razonable considerar esta posibilidad en el paciente con AR que presenta úlceras en miembros inferiores o mononeuritis múltiple; en caso de duda la biopsia de la lesión cutánea está indicada.

El tratamiento comienza con el manejo de la enfermedad con medicamentos modificadores, suspensión del cigarrillo y control de la hipertensión arterial si la hay. Si hay ulceraciones, lesiones isquémicas a nivel cutáneo o visceral y mononeuritis múltiple, el manejo debe ser agresivo.

Los glucocorticoides siguen siendo fundamentales en dosis de 0.5 a 1.0 mg/kg de prednisolona o su equivalente; la terapia de bolos con metilprednisolona es igualmente eficaz, asociada a profilaxis de osteoporosis (suplemento de calcio y vitamina D). Dentro de los agentes modificadores, la D-penicilamina es la más utilizada. La ciclofosfamida por vía oral está indicada en los casos moderados o severos. Otros agentes como azatioprina, y metotrexate se han utlizado con diversos resultados, la plasmaféresis y el clorambucil pueden ser de utlidad.

ESCLERODERMIA

CRISIS RENAL: ocurre en pacientes con afección cutánea difusa, rápidamente progresiva; se manifiesta por hipertensión arterial severa, oliguria e insuficiencia renal. Puede presentarse proteinuria y hematuria, convulsiones e insuficiencia cardiaca izquierda.

A nivel histológico hay infartos corticales pequeños bilaterales con proliferación subintimal en arterias intralobulares, hiperplasia intimal y necrosis de las paredes de los vasos; la prominente fibrosis en la adventicia de los pequeños vasos distingue a la crisis renal de la nefroesclerosis maligna.

Actualmente con una terapia agresiva con base en inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, se logra controlar las cifras de tensión arterial y aunque se requiere diálisis para el manejo de la uremia; ésta puede suspenderse meses después. Se han utilizado en ocasiones infusiones de prostaglandina E1 con éxito. Dentro de los factores desencadenantes están la hipovolemia severa y el uso de cocaína.

PERIARTRITIS CALCIFICADA AGUDA: se caracteriza por un episodio agudo inflamatorio periarticular asociado a depósitos yuxtaarticulares de cristales de hidroxiapatita de calcio o de fosfato de calcio, a nivel de rodillas, muñecas, codos, manos, incluso columna cervical, en pacientes con esclerodermia limitada. Al examen se aprecia eritema, calor y rubor y en caso de afectar la bursa olecraneana o rotuliana, puede drenar espontáneamente un material blanquecino cálcico. Las radiografías muestran depósitos de calcio a nivel de tejidos blandos. Al analizar este material a la luz polarizada se aprecian, elementos de tipo cristalino, no birrefringentes, cuya naturaleza se establece mediante técnicas de microscopia electrónica o por análisis de difracción de rayos X.

El tratamiento se fundamenta en los agentes antiinflamatorios no esteroideos; los glucocorticoides intralesionales son de utilidad. Respecto a los bloqueadores de los canales de calcio, el diltiazem ha sido útil para disminuir el tamaño de los depósitos y evitar las recaídas.

SÍNDROME ANTIFOSFOLIPIDO CATASTROFICO

Las principales manifestaciones clínicas del sindrome antifosfolípido (SAF) son: trombosis venosa, aterial, abortos recurrentes y trombocitopenia. Cualquiera de estas manifestaciones en presencia de anticuerpos antifosfolípidos detectados por las técnicas habituales hacen el diagnóstico.

Algunos pacientes con SAF presentan diversas complicaciones en su evolución, lo cual sugiere que su fisiopatología es diferente, según la acción del anticuerpo que predomine. Por ejemplo, en las pacientes abortadoras habituales, la placenta rara vez está infartada, sugiriendo que esto se debe más a vasculopatía que a trombosis. Hay manifestaciones menores como livedo reticularis, anemia hemolítica y úlceras en las extremidades inferiores en ausencia de insuficiencia venosa.

Recientemente se ha descrito el sindrome antifosfolípido catastrófico (SAFC), el cual se debe a un evento agudo y masivo de oclusiones vasculares múltiples.

Puede ocurrir a cualquier edad en pacientes clínicamente estables, que en forma abrupta presentan livedo reticularis, úlceras, isquemia y gangrena digital, hipertensión, taquicardia, taquipnea, disnea, neumonitis e incluso un sindrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), confusión, labilidad emocional, alteración del comportamiento, deterioro de conciencia, convulsiones, signos de lateralización, parestesias, oliguria y múltiples oclusiones vasculares a nivel hepático, suprarrenal, cardiaco y gastrointestinal. En los antecedentes pueden detectarse, eventos que se asocian a SAF o a entidades como lupus eritematoso sistémico u otras enfermedades del tejido conectivo.

La radiografía del tórax puede mostrar desde infiltrados discretos intersticiales o de ocupación alveolar hasta un verdadero SDRA; el electrocardiograma cursa con taquicardia y trastornos de repolarización; en los examenes de laboratorio se detecta trombocitopenia, leucocitosis, eritrosedimentación muy elevada; los anticuerpos específicos y los anticuerpos antinucleares varían en su positividad dependiendo de si hay o no enfermedad asociada del tejido conectivo.

Los anticuerpos anticardiolipina aparecen extramadamenta altos, predominando el isotipo IgG; las pruebas que detectan actividad de anticoagulante lúpico son generalmente positivas.

El diagnóstico diferencial se plantea con la púrpura trombocitopénica trombótica y la coagulación intravascular diseminada. La presencia de esquistocitos, anemia hemolítica microangiopática y productos de degradación de fibrinógeno ayudan a establecer el diagnóstico de estas entidades.

El tratamiento se basa en la utilización de metilprednisolona asociada a ciclofosfamida intravenosa en las dosis usuales en pacientes con LES. La anticoagulación y la plasmaféresis parecen ser hasta el momento el tratamiento más adecuado. El uso del activador de plasminógeno tisular, puede ser de utilidad. El éxito de estas medidas terapéuticas pone en evidencia que la anormalidad básica podría estar en el sistema fibrinolítico, con altos niveles del inhibidor del activador de plasminógeno tisular, con reducción del activador, lo cual da como resultado múltiples oclusiones vasculares.