PATOLOGÍAS DEL PROTEOSOMA

PATOLOGÍAS DEL PROTEOSOMA

A) PATOLOGIAS ASOCIADAS AL MALFUNCIONAMIENTO DEL COMPLEJO                 

     PROTEOSOMICO:

1. Acumulación de proteínas ubiquitinizadas que forma placas amiloides (Enfermedades degenerativas)

2. Sobreexpresión del Proteosoma que lleva a procesos oncológicos

3. Susceptibilidad a enfermedades infecciosas (Sida)

·         Las enfermedades neurodegenerativas

Son consecuencia de  una acumulación de proteínas que por una mutación espontánea o hereditaria, tienen mayor cantidad de aminoácidos apolares y láminas beta plegadas de lo normal, por lo que son proteínas aberrantes que tienden a unirse entre sí para evitar su contacto con el liquido celular, formando lo que se conoce como pentámeros SAP (Serum Amiloid Fosfate) que tienden a unirse 2 a 2 con una unión CPHPC. Esto origina placas amiloideas que se acumulan en el citosol y atascan las rutas celulares produciendo un malfuncionamiento de éstas o su apoptosis.

El proteosoma en este caso, no puede eliminar el exceso de proteínas aberrantes:

-       Malfuncionamiento del proteosoma (mutaciones puntuales, inhibición)

-       Alta concentración de proteínas aberrantes, imposibles de degradar.

Dentro de las enfermedades neurodegenerativas, encontramos las siguientes:

-       PARKINSON

-       ALZHEIMER

-       HUNTINGTON

-       ENFERMEDAD DE PICK

-       ATAXIAS

-       ATAXIA DE JOSÉ MACHADO

Enfermedad de Parkinson: Es resultado de un fallo en el proceso proteolítico del proteosoma:

• Fallo de la enzima UCHL-1 (ubiquitina carboxiterminal 1a hidrolasa), que se ocupa de despolimerizar las poliubiquitinas. Si no se despolimerizasen, no podrían volver a unir proteínas diana, con lo que no irían al proteosoma.

• La PARKINA, es un transportador que se ocupa de llevar la alpha synuclein al proteosoma, si falla ésta, se origina un parkinsonismo juvenil (Como lo que ocurre con Michael J. Fox).

• Las chaperonas y chaperoninas no dan abasto con la ingente cantidad de proteínas aberrantes, al igual que ocurre con el proteosoma.

La consecuencia de estos errores, conlleva a la consiguiente acumulación de α-sinucleina que forman los Cuerpos de Lewy (Lewis Bodies = LW), lo que lleva al deterioro de las neuronas dopaminérgicas y de la sustancia negra la cual, produce DOPAMINA que se envía al tejido estriado y actúa en el mecanismo del movimiento. Cuando se va deteriorando, se produce menos dopamina y surge la enfermedad debido al desequilibrio químico.

Enfermedad de Alzheimer:

La enfermedad de Alzheimer (EA), también denominada mal de Alzheimer, o demencia senil de tipo Alzheimer (DSTA) o simplemente alzhéimer es una enfermedad neurodegenerativa, que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma típica por una pérdida progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las células nerviosas (neuronas) mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. La enfermedad suele tener una duración media aproximada después del diagnóstico de 10 años, aunque esto puede variar en proporción directa con la severidad de la enfermedad al momento del diagnóstico.

Imagen microscópica de un enredo neurofibrilar, conformado por una proteína tau hiperfosforilada.

Las causas de la enfermedad de Alzheimer (EA) no han sido completamente descubiertas. Existen tres principales hipótesis para explicar el fenómeno: el déficit de la acetilcolina, la acumulación de amiloide y/o tau y los trastornos metabólicos.

La más antigua de ellas, y en la que se basan la mayoría de los tratamientos disponibles en el presente, es la hipótesis colinérgica, la cual sugiere que la EA se debe a una reducción en la síntesis del neurotransmisor acetilcolina.

Otra hipótesis propuesta en 1991, se ha relacionado con el acúmulo anómalo de las proteínas beta-amiloide (también llamada amiloide Aβ) y tau en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. En una minoría de pacientes, la enfermedad se produce por la aparición de mutaciones en los genes PSEN1, PSEN2 y en el gen de la APP, localizado en el cromosoma 21.

Enfermedad de Huntington: Es resultado de una mutación genética sobre el gen concreto de la huntingtina, en el que se produce una multiplicación de bases CAG que codifican para la glutamina, originando unos residuos entre 200 y 300 poliglutaminas, lo que origina una cremallera polar que se une a una proteínas HAP-1, lo que produce un colapso en la célula (cuerpos de inclusión de huntingtina), que lleva a la muerte de neuronas del tejido cerebral que produce atrofia del estriado, a altura del caudado y putamen, originando esta enfermedad conocida como la Corea de Huntington. Solo hay que comprobar cómo afecta esta degradación a los enfermos, viendo las imágenes de cerebros normales y cerebros con enfermedades neurodegenerativas.

Sobreexpresión del proteosoma, que lleva al descontrol de la regulación en el ciclo celular, dando lugar a procesos oncológicos (Cáncer).

El proteosoma actuaría aquí a tres niveles:

• Ciclinas (Ciclina B): destruyendo y generándose continuamente ciclina B del MPF1, con lo que la mitosis se daría continuamente. Una inhibición farmacológica muy selectiva del proteosoma podría inhibir ésta división contínua e inducir a la apoptósis de estas células.

• CDK (p21 y p27): Con los CDK-Inhibidores p21 y p27, que son continuamente degradados por sobreexpresión del proteosoma, impiden que este punto de control regule la mitosis.

Una inhibición del proteosoma podría dejar libres p21 y p27 que degradaría las CDK, impidiendo la formación del MPF e induciendo la apoptósis.

• La regulación de factores de supervivencia (IkB y NFkB): Cuando estresamos los tumores con quimioterapia o radioterapia, las células cancerosas ubiquitinizan el dímero IkB-NFkB, para destruir selectivamente el IkB, que libera el factor de transcripción NFkB, que va al núcleo, y transcribe y produce señales de supervivencia (IL-3, IL-6, VCAM-1, VEGF) que hacen resistente a la célula cancerosa ante estas terapias. Una inhibición del proteosoma impediría la destrucción de IkB, con lo que NFkB no se separaría y no liberaría los factores de supervivencia, entrando en apoptósis ante estos mecanismos de estrés.

Susceptibilidad a enfermedades infecciosas (Sida)

     Virus de la inmunodeficiencia humana

Corte del virus de la inmunodeficiencia humana

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un lentivirus (de la familia Retroviridae). Fue descubierto y considerado como el agente de la naciente epidemia de sida por el equipo de Luc Montagnier en Francia en 1983. El virión es esférico, dotado de una envoltura y con una cápside proteica. Su genoma es una cadena de ARN monocatenario que debe copiarse provisionalmente al ADN para poder multiplicarse e integrarse en el genoma de la célula que infecta. Los antígenos proteicos de la envoltura exterior se acoplan de forma específica con proteínas de la membrana de las células infectables, especialmente de los linfocitos T4.

Degradación de la proteína CD4

En la ausencia de Vpu, la proteína CD4 interactúa con la proteína viral gp160 recién sintetizada para formar un complejo insoluble, el cual retiene gp120 dentro de la célula. La región citoplásmica de Vpu se puede unir con CD4 y con la proteína β-TrCP. Esto induce la ubiquitinizacion de CD4 y su subsiguiente degradación por el proteasoma, incrementando así la expresión de gp120 en la superficie celular.

B) EL CANCER: ÚLTIMAS INVESTIGACIONES SOBRE LA REGULACIÓN DEL  CÁNCER MEDIANTE INHIBIDORES DE PROTEOSOMAS.

El cáncer es una patología que afecta directamente a las células, que tienen mutados una serie de genes que afectan a la supervivencia y al ciclo celular de éstas células, haciendo que sean células quiescentes (inmortales). El proteosoma, esta sobreexpresado y degrada CICLINA en exceso, por lo que la célula nunca para de dividirse, aparte de que esta célula crea sus propias señales de supervivencia (IL-6) gracias a la destrucción del factor de regulación IkB-NFKB, y gracias a la destrucción constantes de los CDKinhibidores (p21,p27)

Debido a esto, la inhibición del proteosoma podría ser un buen punto de partida para parar la erradicación del cáncer, ya que afectaría al proceso de creación de IL-6 y destruiría las CICLINAS, liberaría p21 y p27, con lo que el cáncer se pararía y la célula, pasaría a estado un APOPTÓTICO.

En el ciclo celular en células normales, el proteosoma degrada ciclina en anafase, para poder pasar a telofase. Al final de la interfase se comienza a sintetizar ciclina que une CDK, formando el complejo MPF (factor promotor de mitosis), que permite el paso de metafase, dando lugar a un ciclo celular.

Lo que ocurre en células aberrantes, es que la ciclina b se degrada continuamente por sobreexpresión del proteosoma, por alguna mutación o activador que hace que el proteosoma esté descontrolado. Esto permite la destrucción y renovación de ciclina que une a CDK 1, dando lugar a una mitosis continua e invasiva, que produce tumores, metástasis, etc.

No solo existen este tipo de ciclinas, sino que para cada fase del ciclo celular hay una ciclina que une específicamente a un tipo de cdk, por ello, hay otro nivel de regulación que afecta al ciclo celular: los CDK-INHIBIDORES, dentro de los cuales entrontramos el p21 y p27, que actúan cuando hay daño celular o cromosómico, parando el ciclo hasta que se repara el daño, siempre y cuando el proteosoma este inhibido o regulado de forma normal, puesto que en condiciones oncogénicas, el proteosoma esta sobreexpresado y degrada continuamente los cdk inhibidores, impidiendo que este punto de control funcione correctamente.

El tercer nivel de control que da lugar a procesos oncológicos, es la de los señales de regulación de los factores de supervivencia celular: IkB y NFKB que originan

Interleuquinas 3 y 6, VEGF y VCAM1. Las células cancerosas resisten cualquier radiación o quimioterapia, de hecho, cuando se les irradia, destruyen IkB que regula al factor de trascripción NFkB, liberando el NFkB que va al núcleo y genera factores de supervivencia que llevan a la célula saltarse la apoptosis, de este modo, las células cancerosas nunca mueren. La inhibición del proteosoma a este nivel, también podría provocar que las células cancerosas llegasen a la APOPTOSIS al no haber señales de supervivencia (IL-3, IL-6).